后來在短冊街酒館內偶然遇上綱手及其助手靜音，但綱手對鳴人成為火影的夢想冷嘲熱諷，使鳴人感到不滿。喜歡賭博的綱手亦跟鳴人打賭，如果對方能在限期內習得螺旋丸，便把頸上屬于初代遺物的項煉送給他。鳴人亦毅然承諾。
大蛇丸的雙手被三代目火影廢去后，不單要面對難以忍受的痛楚，而且也不能使出任何需要結印的忍術。最后也決定和藥師兜一同前往尋找“傳三忍”之一、擁有高超醫療忍術的綱手，希望讓她治療大蛇丸的雙手。后來他們在短冊街的城堡處找到綱手。大蛇丸向綱手提出條件，只要她肯答應為其治療被三代所廢的雙手，就可以把她已死、心愛的人──加藤斷及繩樹進行復活，后又加上不會摧毀木葉隱村這條件。但綱手并不是善男信女，盡管她很想見到親人，但她知道大蛇丸是不會輕易放過摧毀木葉隱村的機會，便假裝肯醫治大蛇丸，然后對他施以偷襲。兜看出綱手的偷襲，立即擲出手里劍分開大蛇丸及綱手。綱手跟大蛇丸、藥師兜之戰瞬間展開，交涉決裂。
……
兜認為在城堡的地方不利于跟具有怪力的綱手對戰，于是便把綱手誘至山丘處。綱手一路且戰且走至山丘后，非常的喘，但是中途兜服用了兵糧丸，并使出具攻擊力的醫療忍術查克拉手術刀，把查克拉注入綱手手及腹的肌肉中，讓綱手的神經系統痛苦。對于兜的高超醫療忍術及身手，綱手也感吃力。及后更對綱手胸口施以一掌，使其難于呼吸。綱手亦報以其絕技“醫療攻擊術亂身沖”，將查克拉化成電力注入兜體內，麻痹其神經系統，令兜手腳不能自由活動。但兜憑自身的醫療知識，很快突破麻痹狀態，正想進行反擊，剛好也被趕到的自來也、靜音及鳴人擊退。
接下來由于大蛇丸知道綱手的弱點，在綱手要給予兜致命一拳時，兜放血，綱手的恐血癥拖了后腿頓時綱手身顫抖、動也不能動，只能任由他人攻擊。但是由于鳴人的奮不顧身，綱手克服了恐血癥，由于鳴人被兜重傷昏迷，大蛇丸目標并轉移刺向鳴人，綱手快速的上前幫鳴人擋了草雉劍攻擊，由于綱手各處損傷嚴重，隨即打開陰封印·解，使用禁術“忍法·創造再生”讓身體各處再次恢復。
……
隨后綱手用了通靈之術召喚出了的蛞蝓，傳“三忍”自來也、綱手與大蛇丸展開對戰，又分別召出各自的通靈獸，大蛇丸敗在力量型的綱手之下，后來大蛇丸在使用了他常用的身長舌頭攻擊了綱手這招之前還把自來也塞進石縫里但是被綱手用怪力破解了，隨后綱手又用怪力破解了草雉劍，連三代都抵擋不住的草雉劍就這么簡單的被綱手破解了由此看出綱手已經將怪力用得淋漓盡致。當這兩樣東西都被破解后，大蛇丸早就沒有攻擊綱手的辦法，所以只能逃跑。但在他逃跑的途中早就被綱手打垮。一場混戰后，大蛇丸及萬蛇均被綱手、自來也聯手擊敗。兜立即救醒大蛇丸，并與大蛇丸一同撤退。
三忍之戰告終，因為被鳴人想當火影的決心及意志所感動，擊退大蛇丸后，她決定返回木葉忍者村出任第五代火影一職。她對血的恐懼亦在這次戰役中自行治愈，也把家傳項鏈再次送給鳴人，并期待鳴人將來能成為火影。她所給予的項鏈日后也發揮作用，因為來自暗部的大和能夠通過項鏈控制鳴人的九尾查克拉，能有效控制鳴人不化身為九尾妖狐（后來項鏈在與佩恩的戰斗中被尾化的鳴人捏碎了）。
綱手回村后，擔任第五代火影，在靜音的輔助下，協助處理木葉忍者村的大事，例如：佐助叛逃，跟其他村交涉活動建立良好關系，為受傷的旗木卡卡西、李洛克及秋道丁次進行治療，接受國內國外的各項任務及安排擔任的忍者。不過，最令她煩惱的不是這些職務，而是在擔任火影后仍未減少的債務，反而不斷增加。
她有時喜歡喝酒、睡覺、偷閑，故鋼子鐵及神月出云對綱手偷懶的行為不滿。鳴人與自來也修行離開兩年半，其間她也在火影巖上刻上自已的雕像。傳承徒弟春野櫻，將一身忍術及其技能交給春野櫻。
佩恩來襲
自來也在去雨忍之前曾經向綱手告白（最終沒有出口）。綱手在自來也走后下了一個賭，她賭自來也不能回來（因為自己逢賭必輸，她想讓自來也回來），可自來也在與佩恩戰斗中沉入海底，下落不明沒有回來。在得知自來也死后，綱手傷心不已，但身為火影的她，很快的收拾心情，一方面安排鳴人前往妙木山修行。
另一方面安排人員解讀自來也在蛤蟆深作身上遺下的暗號，及解剖其中一名佩恩的軀殼以制訂對敵放案。不久之后，“六道佩恩”突然來襲，木葉各處死傷枕籍，身為五代火影的綱手，在叫回鳴人之前使用通靈之術召喚蛞蝓，并把自身的所有查克拉給予蛞蝓，蛞蝓通過分裂到各處為受傷的忍者以及村民進行治療。
在鳴人與佩恩戰斗期間，因她透過蛞蝓為眾木葉傷者治療而耗用大量查克拉，故戰之后回復老年狀態陷入昏迷�；鹬畤o急會議召開，由于綱手查克拉使用過度昏迷不醒，火之國大名決定選舉新的火影，雖然奈良鹿久推薦卡卡西，但大名受暗部“根”領導者志村團藏的控制而任命其為六代目火影（代理），團藏也開始實現他的野心。但團藏卻在與宇智波佐助的對戰中身亡，蘇醒過來的綱手重返火影之位。
……
在獲知鬼鮫奪去木葉的相關資料后，和四代雷影艾、三代土影大野木、五代風影我愛羅、五代水影照美冥召開會議討論如何應對掌握軍事情報的“曉”成員。隨即派遣奈良鹿久與情報隊一起行動，并且命令救護后援隊馬上集合應對忍界戰爭。
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